Na verdade, o papel do caçador de demônios se inverte em relação aos outros "Devil May Cry". O novo protagonista é Nero, e Dante, que estrelou todas as iterações anteriores, aparece, a princípio, como o alvo da vingança do novato. Os dois são muito parecidos fisicamente, mas o novo personagem principal tem um rosto mais jovial. Ele faz parte de um grupo fanático que cultua Sparda, o lendário cavaleiro negro que derrotou o demônio e que vem a ser pai de Dante e de Vergil. Mas um dia, Dante ataca a irmandade e mata todos os seus membros.
Os métodos de ataque de Nero são similares ao seu sósia. Ele tem golpes de espada - chama-se Red Queen, que tem o poder matar demônios -, com a qual maneja apenas com o braço esquerdo. Também possui uma arma de fogo de cano duplo, e ambas as formas de ataque podem ser alternadas num instante.
Mas Nero também tem mais uma arma: é seu braço direito - chamado de Devil Bringer -, que tem poderes demoníacos. Com ele, o personagem pode soltar uma espécie de chicote de luz, que captura os oponentes. Com isso, você pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades.
O sistema de combos é similar, aumentando o rank dependendo dos golpes que conseguir conectar com um mínimo de intervalo de tempo. Os novos inimigos, principalmente os chefes, desfilam efeitos especiais mais pirotécnicos, literalmente. Um deles é Belial, uma espécie de centauro de fogo.